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王建华:减替抗时代,抗菌肽将成为抗生素首选替代品


肉类食品网 http://www.meat360.cn 2024/7/10 8:45:03 关注:67 评论: 我要投稿

  自1950年抗生素被首次批准用作饲料添加剂开始,饲用促生长抗生素(AGPs)的应用促进了现代养殖业的快速发展。然而,长期大量使用抗生素导致了细菌耐药性、动物源食品药物残留、环境污染、公共健康安全隐患等一系列问题的频发。2016年8、9月领导人先后在杭州G20峰会和纽约联合国大会提出慎用抗生素遏制耐药性的全球行动倡议得到高票通过并写进大会公报。
  “禁抗”成为应对抗微生物药物耐药性的必要策略。2019年中国农业农村部发布的194号公告规定,自2020年元旦起,我国饲料中全面禁止添加抗生素(中药类除外)。自此,我国进入了“全面禁抗”时代。随着AGPs的全面减停,相关替抗新产品的匮乏成为行业瓶颈与痛点,其需求比以往更为迫切,开发能够满足动物疫病防治和优质生长需求的畜禽用抗生素替代品成为重点和热点。
  抗菌肽具有广谱抗菌活性、快速杀菌、来源广泛、安全高敏、疗效稳定、低耐药性等优点,是极具潜力的抗生素替代品之一。中国农业科学院饲料研究所活性肽创新团队资深首席科学家王建华认为抗菌肽是典型新质生产力物化技术项目,结合防早、治小、预防性治疗和联合用药等精准诊疗策略,抗菌肽将越来越成为健康养殖业新型安全投入品研发和应用的首选,在安全畜产品生产中具有重要应用价值和开发前景。王建华还表示,“除抗菌作用外,抗菌肽作为小肽药物类典型代表还具有抗病毒、抗寄生虫、抗生物被膜和免疫调节活性等诸多作用,医学应用前景广阔,不仅在畜牧兽医领域发挥重要作用,同时也辐射人医、医美以及环境等多个方面”。
  王建华及团队的研究重点包括两大方向——抗菌肽与发酵饲料原料,其中,在抗菌肽方向上,团队的研究方向包括:抗菌肽分子设计及作用机制、抗菌肽生物制造关键技术、抗菌肽临床化,目前已取得了多个重要突破。
  率先提出抗菌肽“铁三角理论”,奠定减替抗理论基础抗菌肽是一类由生物体产生的小分子多肽,通常由20—60个氨基酸残基组成。根据其结构和来源的不同,可分为阳离子抗菌肽、阴离子抗菌肽、线性抗菌肽和环肽等多种类型。正因如此,抗菌肽的作用机制可能随种类不同而有所差异。尽管自发现抗菌肽以来,研究人员已对其进行作用机制进行了大量研究,但其杀死细菌的详细机制仍未完全明确。
  针对抗菌肽的作用机制,王建华及团队对抗革兰氏阳性菌抗菌肽、抗革兰氏阴性菌抗菌肽、广谱抗菌的Lfcin及其衍生肽的分子结构、基因表达、杀菌特性及杀菌机理等展开了系列研究。
  经过近30年的研究积累,团队在抗菌肽作用机制研究方面迎来了全新突破。基于长期大量研究,团队在国际上率先系统提出了抗菌肽“多靶点、强穿膜、高入胞”的低耐药分子机制、“源于胞内相近相容、高敏预警早期防御”的入胞机制、“抗菌肽与抗生素和疫苗互补支撑形成疾病防治体系”的铁三角理论,进一步奠定了抗菌肽作为减替抗首选药物的理论基础。
  在团队的多项研究成果中,“抗菌肽与抗生素和疫苗互补支撑形成疾病防治体系”的铁三角理论尤为突出。“铁三角理论”即抗菌肽与抗生素、疫苗互为补充,克服抗生素残留、耐药以及疫苗耗能等缺陷,发挥三者互补优势,并有效发挥动物健康保障机制,与此同时,还可缓解抗生素和疫苗承载过重的压力。同时团队探索建立抗菌肽药代研究包括非分仓式微生物检定、液相、液质联用和活体成像等关键方法,促进解决这一长期困扰抗菌肽成药性表征的方法学共性瓶颈难题。
  除此之外,在王建华担任第一主编的抗菌肽国际专刊前三期导言中(Frontiers in Microbiology,2022, 2023, 2024),创新性提出了药用抗菌肽开发的远景展望、落地方略等差异性时间表路线图和工作框架等一揽子计划建议。
  王建华及团队在抗菌肽设计、抗菌作用机理等方面的研究工作也得到了国内外同行的关注和认可。2016年,Czaplewski等24名欧美学者在《柳叶刀·传染病》联署综述,将该团队参与开发的真菌防御素类抗菌肽列为传统抗生素理想替代物之首。
  同年,抗菌肽领域奠基人Zasloff教授在其专著《抗菌肽在人类健康和疾病中的作用》(Antimicrobial Peptides:Role in Human Health and Disease,2016)中指出,该团队夯实高产平台技术的真菌防御素与其他两种抗菌肽极有可能成为抗菌肽成功进入临床治疗领域的三名“第一届毕业生”。还3次被《自然(Nature)》(2018,2022,2024)论文引用抗菌肽最新进展,其中意大利整形医学科学院Carla Renata Arciola 教授2019年在《自然· 微生物综述(Nature·Reviews Microbiology)》综述全文结论最后认为本团队抗菌肽成果有可能为整形医学异体移植中抗感染这一长期共性难提供新的有效解决方案。
  已建成抗菌肽现代生物制造体系,拥有国际首条抗菌肽20/30m3高产制备产线在推进抗菌作用机制、机理与转基因表达等理论研究的同时,王建华及团队也正在积极推进抗菌肽作为畜禽用抗生素替代关键产品的创制与产业化进程。
  首先,在抗菌肽生物制造关键技术方面,团队目前在国内外已率先建成抗菌肽现代生物制造体系。其中,建立了国际首条抗菌肽20/30m3高产制备体系,并完成了以生泰素为代表的典型产品成药性表征、高产制备、车间工艺等关键基础工作。
  值得注意的是,该制造体系在产量、纯度和成本控制方面已取得了可喜的成果。数据显示(2020),其蛋白表达量可达3.14g/L,蛋白纯度高于92%,日产能达2kg/d,中试纯品成本为50-70元/g,在连续稳定运行七批次后,已经制备纯品49kg,预期产业化后还有较大优化降本空间。截至目前,团队已创制各类新型抗菌肽约50种,为抗菌肽的大规模落地应用和可持续更新奠定了良好的基础。
  此外,团队不断创新技术与改进工艺,目前正在建立抗菌肽高产节能型制备体系,升级抗G+菌肽节能高产制备系统,并且建立全新的抗G-菌肽高产制备系统,同时,持续突破关键技术研究,包括抗菌肽修饰工程化研究、药理药代等抗菌肽成药性瓶颈关键技术难点突破与系统集成研究、小肽专用递送与辅助剂等制剂新技术开发研究等。进一步夯实抗菌肽原料药生物智造基础平台技术体系。
  形成“1个原料药、3类制剂、10大适应症”产品研发格局基于已有理论基础与技术体系,王建华及团队正在快速推进抗菌肽的临床化及产业化应用,目前形成了“1个原料药、3类制剂、10大适应症”的创新药产品研发格局。
  具体来说,1个原料药指创新药生泰素,即重组防御素衍生肽。基于该原料药,该团队针对10种不同类型的适应症——奶牛乳房炎、子宫内膜炎、羊脓包症、猪链球菌病、鸡坏死性肠炎、淡水鱼链球菌病、观赏鱼链球菌病、犬脓皮症、奶牛后药浴液、场械消毒液等进行了研究和开发,并且开发出了3类制剂——乳房注入剂、可溶性粉剂、外用喷剂。
  在此情况下,团队将其创制的原料药与辅料相结合,制成了防治奶牛乳房炎的生泰素乳房注入剂、淡水鱼链球菌病用生泰素可溶性粉剂与宠物细菌性皮肤病用生泰素外用喷剂。目前,该团队打通了临床前所有关键节点性环节,完成中间试制、13项GLP评价(毒理学10项、安全药理学1项、局部毒性2项)以及其他临床前所有研究工作,并获得转基因生物安全证书(中间试验、生产应用)。
  近期,在第十届中国兽药展览会上,团队展示了其抗菌肽创新药生泰素研发最新进展,包括生泰素药学、药理、药代、毒理学研究与评价、转基因安全评价、体外药敏评价、安全药理学、局部毒性评价和I期临床预试验等一系列创新成果。
  王建华表示,“抗菌肽具有‘源于胞内相近相容、高敏预警早期防御’的优势,以及‘多靶点、强穿膜、高入胞’的低耐药分子机制,尤其对胞内逃逸病原菌及生物被膜相关感染等复发性微生物感染优于传统抗生素,此外,也可与抗生素联合使用,实现从源头和末端同时降低用药量和耐药性。未来,抗菌肽在畜禽抗生素替代、宠物产业以及人医药健康等领域将有极大的发展潜力和应用前景”。
  从市场规模来看,截止2023年1月,全球市场有180种多肽药物获批上市、440种处于临床试验中、另有约400-600种处临床前研究中,预期肽类药市场规模从2020年的628亿美元增长到2025、2030年的960和1418亿美元(约合7千亿和1万亿人民币)。
  2020年甘精胰岛素、杜拉鲁肽和门冬胰岛素3款多肽药物全球销售均超过40亿美元;2023年,诺和诺德降糖、减重药物司美格鲁肽GLP-1全球销售额212亿美元,礼来替尔泊肽降糖剂型销售额51.63亿美元;2024年6月25日,诺和诺德司美格鲁肽(诺和盈,减重)在中国获批上市,预测当年市场规模将达80亿元。
  重磅单品频出,百亿资金涌入,多肽产业链投资价值凸显,成为长低谷周期抬头向上的一抹亮色。更可喜的是我国多肽药物市场增速高于全球平均水平,发展势头强劲,其中生化类兽药板块的占比与拓展空间方兴未艾。预期抗菌肽原料药作为新质生产力典型项目将同时受到人与动物(食品、伴侣动物)药物和医美、环境行业的青睐,发展前景看好、很值得期待。
  为此,团队正在寻找合作伙伴,共同携手完成抗菌肽创新药的3期临床工作,进一步推动产品转化,促进抗菌肽创新产品的商业化落地,最终促进抗生素耐药问题的解决以及养殖业的健康发展,并共享惠及人药医美等大健康事业。

 王建华,1996年华中农业大学毕业,获博士学位。中国农业科学院饲料研究所二级研究员,团队资深首席,博导。人才称号:农业部有突出贡献专家(2005)、人事部等七部委百千万人才工程国家级人选(2006)、中国农业科学院杰出人才(2003-2012)和农科英才(2017-2021)。
  1997年以来作为基因工程研究室、院级创新团队的主要创办人带领团队聚焦食物饲料安全问题和行业需求,持续20多年创新创制抗菌肽、益生菌、发酵饲料等生物源减替抗新产品,主持国家自然科学基金、863计划、国家支撑计划、转基因重大专项、948计划等纵向课题16项,院创新工程重大产出和重大科研任务(-2024)各1项。获国家科技进步二等奖(第3名,2001)、中华农业科技奖一等奖(第1名,2019)及北京市科技奖一等奖(第1名,2017)等科技奖励共7项;授权发明专利30余项;制修定大宗发酵饲料原料第一个行标和国标及国家重点新产品等6项;论著270篇(SCI论文128篇);培养研究生40多名(含客座、博后及高访),产出两篇院优秀学位论文,部分毕业生成为人畜医药健康领域尤其本所多个创新团队研发骨干。

文章来源:35斗     文章作者:冯汝梅     文章编辑:一米优讯     
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