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禽流感病毒H7N9是一种人畜共患禽流感病毒（IAV），它很少蔓延到人类体内，但一旦发生，死亡率就超过30%，远超严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）。职业家禽饲养者是H7N9的高风险感染者，但仅占所有病例的7%，且尚未观察到H7N9在人类之间的持续传播，说明宿主基因在病毒易感性中起着重要作用。
中山大学公共卫生学院的舒跃龙团队对此展开了研究，采用病例对照研究方法，共纳入217例H7N9禽流感确诊病例和116例与确诊病例具有流行病学关联的职业暴露人群对照，通过全基因组测序和基因关联分析，首次发现人MX1基因稀有变异可能增加人感染H7N9禽流感病毒风险。这一重大突破近日发表在Science期刊上。
DOI: 10.1126/science.abg5953
抗粘液病毒基因（Myxovirus resistant, Mx）是最早发现的干扰素诱导的抗病毒基因之一，人MX1基因可编码人抗黏液病毒蛋白A(Human myxovirus resistance protein A, MxA)，MxA蛋白属于动态蛋白超家族的一类大分子GTPase，对多种RNA病毒和DNA病毒具有抗病毒作用，包括甲型流感病毒和乙型肝炎病毒等。
研究团队在H7N9禽流感病例中共发现了17个MX1稀有变异。体外感染实验和流感聚合酶活性检测表明，其中14个变异会影响蛋白功能，而且这14个携带突变的MxA蛋白不仅失去对H7N9禽流感病毒的抑制作用，也失去对H7N7和H5N1禽流感病毒的抑制作用，同时也失去对pdmH1N1流感的抑制作用。因此，当暴露在高病毒载量下，具有这种遗传脆弱性的个体可能成为传播新流感病毒亚型的严峻考验。
H7N9患者中突变导致MxA丧失抗病毒活性
针对217例H7N9禽流感确诊病例的测序结果显示，H7N9病例携带的MX1稀有突变全部为杂合突变，而MxA的抗病毒活性需要寡聚才能发挥。因此，作者推测，失活的MxA变种可能对协同表达的WT MxA发挥主导负作用。
免疫共沉淀分析证实，所有失活性的MxA错义变体均与WT MxA发生物理相互作用。将突变p.M527D被引入选定的MxA变种中，以禁用其寡聚能力，发现这些单体变异不能与WT MxA结合，也不再干扰WT MxA的抗病毒活性。由此可知，非活性MxA错义变异杂合携带者由于形成非功能性MxA杂寡聚体，在表型上具有MxA缺陷。在这17个MX1稀有突变中有12个失去抗病毒活性，同时对野生型MxA的抗病毒功能具有显性负效应。
抗病毒无活性MxA异源寡聚体的形成导致显性负效应
这项研究首次发现了MX1基因稀有变异可以增加人感染禽流感病毒的风险。这一结果解释了在相同暴露条件下，只有少数人会感染H7N9禽流感病毒这一流行病学现象。同时MX1变异均为稀有变异，在人群中的变异频率小于0.5%，间接提示H7N9禽流感病毒目前导致流感大流行的风险较低。
这项研究为基于MX1的抗病毒防御在控制人类人畜共患病IAV动物感染中的关键作用提供了遗传证据。同时也为高危人群监测提供了科学依据，进一步推动传染病精准防控。
End
参考资料：
[1]Rare variant MX1 alleles increase human susceptibility to zoonotic H7N9 influenza virus
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