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一、框架结构：从 “分散管理” 向 “系统整合” 的演进
（一）欧盟 2022 版：构建全链条质量体系架构
欧盟新版附录首次将 “制药质量体系（PQS）”“公用设施” 单独成章，新增污染控制策略（CCS）、质量风险管理（QRM）等系统性要求，形成从物料采购至产品放行的闭环管理模式。例如，明确要求企业建立涵盖微生物、内毒素 / 热原、微粒污染的全要素控制机制，严格区分洁净室分级确认与日常环境监测，强化数据实时分析及趋势管理。
在实际生产实践中，某跨国药企依照欧盟新版要求，重新梳理生产流程，将原本分散于各个部门的质量控制环节整合至统一的 PQS 框架之下。通过建立完善的风险评估机制，对生产过程中的每一个环节进行风险识别与控制，显著提高了生产效率与产品质量。同时，该企业还加强了对公用设施的管理，确保水系统、蒸汽系统等关键设施的稳定运行，为产品质量提供了有力保障。
（二）中国无菌兽药 GMP：传统框架下的细节优化
我国现行标准（2020 版）虽涵盖洁净度分级、灭菌工艺等核心要素，但未形成独立的质量体系章节，污染控制要求分散于厂房、设备、生产管理等章节之中。以洁净室管理为例，仅规定 A/B/C/D 四级标准及动态监测要求，未对公用设施（如水系统、纯蒸汽）的连续监测和风险评估作出详细规定，系统性略显不足。
国内某兽药生产企业在执行 GMP 标准时，虽按照规定对洁净室进行了分级管理，但在实际操作过程中发现，由于缺乏对公用设施的有效监控，水系统中的微生物污染问题时有发生，给产品质量带来了潜在风险。此外，由于质量体系不够完善，企业在应对一些突发质量问题时，往往缺乏有效的解决措施，导致问题处理不及时，对企业的生产和声誉造成了影响。
二、适用范围：从 “药品” 到 “全链条无菌产品” 的拓展
（一）欧盟：覆盖 “从原料到包装” 的全产品链
新版附录将适用范围由 “无菌药品” 扩展至 “无菌产品”，这一转变具有重要意义。它首次将无菌辅料、内包装材料，如西林瓶、胶塞这类直接接触药品的关键部件，纳入严格的监管范畴。例如，明确要求内包装材料的灭菌过程需纳入污染控制策略，对每一批次西林瓶的灭菌参数、微生物残留量都要进行详细记录和监测。同时，辅料的微生物负荷也需实时监测，确保其在生产过程中不会引入污染。在生物技术产品和密闭系统工艺方面，欧盟也制定了相应的规范，要求企业对生产过程中的关键参数进行严格控制，以保证产品质量和安全性 。这一拓展覆盖了从原料药到成品制剂的全生产链条，从源头到终端，全方位保障产品质量。
（二）中国：聚焦 “制剂与原料药” 的核心场景
我国标准仅针对 “无菌制剂生产全过程及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程”，主要关注点在于药品本身的生产环节。以注射剂生产为例，内包装材料的洁净度验证仅作为制剂生产的配套环节，缺乏从供应链源头的风险控制机制。若内包装材料供应商的生产环境出现问题，导致西林瓶或胶塞的微生物污染超标，由于缺乏对这些材料的独立监管，可能直到药品生产后期才被发现，增加了产品质量风险和生产成本。在辅料管理方面，虽然在制剂生产过程中会对辅料进行检验，但缺乏从源头的质量把控，与国际接轨的全链条管理存在差距，难以应对日益复杂的国际市场需求和监管挑战。
三、风险管理：从 “单点控制” 向 “全周期系统化” 的提升
（一）欧盟：QRM 与 CCS 双轮驱动的风险防控
欧盟在风险管理方面迈出了重要步伐，将质量风险管理（QRM）深度融入产品全生命周期。通过污染控制策略（CCS），将厂房设计、人员操作、设备验证等多个环节紧密联系起来，形成一个有机整体。在无菌过滤环节，对除菌过滤器的灭菌前完整性测试（PUPSIT）进行细致的风险评估，制定出动态监测计划，确保每一次过滤操作都能达到最高的安全标准。某知名欧盟药企在冻干机的装载 / 卸载区域，通过严谨的风险分析，成功减少了人工干预，大大降低了污染概率。他们通过引入自动化设备，减少人员在该区域的停留时间，同时对设备进行定期的清洁和消毒，确保环境的洁净度。
（二）中国：原则性要求下的执行差异
我国虽然在标准中隐含了风险管理的理念，如 “质量保证系统” 和 “偏差处理” 等规定，但并未形成像欧盟那样明确的 QRM 和 CCS 框架。以培养基模拟灌装为例，我国仅规定 “应考虑最差条件”，但未要求企业建立基于风险的试验方案设计。在实际操作中，企业往往缺乏明确的指导，难以准确把握如何确定最差条件。在人员培训方面，没有针对 B 级洁净区干预操作制定专项风险评估和资质动态管理机制，执行效果在很大程度上依赖于企业自身的理解和把握。这就导致不同企业之间的执行水平参差不齐，部分企业可能因对标准的理解不足，而无法有效控制风险 。
四、洁净室与环境监测：从 “静态达标” 向 “动态管控” 的深入
（一）欧盟：分级确认与动态监测的精准区分
欧盟在洁净室管理方面展现出极高的精细化程度，将洁净室分级确认与日常环境监测严格区分开来 。在分级确认环节，依据空气总粒子浓度（涵盖 0.5μm 和 5μm 颗粒），分别在 “静态” 和 “动态” 条件下进行。“静态” 时，所有公共设施安装完毕、主生产设备待机且无人员在场；“动态” 则是在洁净室全面运行、设备按模式运转、人员执行日常操作的状态下进行评估。
在日常环境监测中，欧盟建立了全面的计划，要求洁净室和人员的监测在 “动态” 条件下贯穿所有关键阶段，包括设备组装。这意味着从设备最初的搭建开始，就处于严格的环境监控之下。例如，在某欧盟药企的无菌制剂生产车间，在设备组装过程中，就对周围环境的粒子浓度和微生物污染情况进行实时监测，一旦发现异常，立即停止操作进行排查和整改 。
欧盟对 A 级区微生物监测标准极为严格，明确为 “无生长”，即不允许有任何活性微生物存在。这一标准确保了高风险操作区的绝对无菌环境，为药品质量提供了坚实保障。以某高端注射剂生产为例，在 A 级区的灌装环节，通过持续的微生物监测，确保每一瓶产品都在无菌环境下完成灌装，有效降低了微生物污染的风险 。
（二）中国：标准趋同下的细节差异
我国在洁净室分级上与欧盟保持了较高的一致性，采用 A、B、C、D 四个级别，并参考 2015 版 ISO14644-1 更新了空气悬浮粒子标准，与 2022 版欧盟洁净区分级标准基本一致 。但在具体细节上，仍存在一些差异。
在微生物监测方面，我国 A 级区微生物标准为 “＜1cfu”，与欧盟的 “无生长” 相比，存在一定的宽松度。这在实际执行中可能会引发争议，当检测值接近临界值时，如何准确判定环境是否符合标准，缺乏明确的操作指南。例如，某兽药生产企业在 A 级区环境监测中，检测值为 0.8cfu，对于这一结果是否合规，企业内部和监管部门存在不同的看法，给生产和监管带来了困扰 。
在动态监测范围上，我国尚未覆盖设备组装等非生产阶段。这意味着在设备组装过程中，可能存在污染风险却无法及时被监测到。在水系统监测方面，欧盟要求注射用水（WFI）系统包含连续监测系统，强调总有机碳（TOC）和电导率的连续监测；而我国仅规定定期检测，实时监控能力有待进一步提升。在实际生产中，由于缺乏实时监控，某兽药企业未能及时发现水系统中 TOC 超标的问题，导致一批产品受到污染，造成了严重的经济损失 。
五、人员管理：从 “基础规范” 向 “资质动态化” 的强化
（一）欧盟：精准培训与准入资质的闭环管理
欧盟在人员管理方面展现出了极高的精准度和系统性。对于进入 B 级洁净区或干预 A 级操作的人员，培训内容不仅局限于基础的操作规范，更深入到无菌技术、污染控制等核心领域。这意味着这些关键岗位的人员，需要接受定制化的培训，以应对高风险操作环境中的各种潜在挑战。
为确保人员在进入洁净区时保持无菌状态，欧盟对无菌更衣程序的验证和监控提出了严格要求。手套泄漏测试、粒子脱落检测等技术手段被广泛应用，以确保每一个进入洁净区的人员都不会成为污染源。这些测试不仅在人员初次进入洁净区前进行，还会在日常工作中定期开展，形成了一个动态的监控机制。
一旦人员被取消进入洁净区的工作资格，欧盟明确规定了详细的再培训和资格再确认流程。这一流程确保了人员在重新获得资格前，必须经过严格的培训和考核，再次证明自己具备在洁净区工作的能力和知识。这种 “培训 — 考核 — 动态监控” 的闭环管理体系，极大地提高了人员管理的有效性和可靠性。
（二）中国：常规要求下的实操细节缺失
我国在无菌兽药管理要求中，对生产人员的卫生、培训及资质确认等方面有相应规定，但与欧盟相比，在实操细节上存在一定的缺失。在培训方面，虽然规定了人员需要接受相关培训，但未针对不同风险等级区域制定差异化的培训方案。这就导致在实际操作中，A/B 级核心操作区和 C/D 级辅助区的人员可能接受相同的培训内容，无法满足不同区域的特定需求。
在资质再确认方面，我国标准未明确规定周期和方法。对于无菌更衣的有效性验证，仅提及 “定期进行”，但未像欧盟那样规定具体的测试频次。例如，欧盟要求每周一次手套完整性检查，而我国缺乏这样明确的规定，使得企业在实际操作中难以把握验证的频率和标准。这可能导致一些潜在的污染风险无法及时被发现和解决，影响产品质量和生产安全。
六、技术细节：从 “合规底线” 向 “国际接轨” 的突破
（一）欧盟：前沿技术的标准化引导
欧盟在 2022 版中对前沿技术的标准化引导极为细致。以隔离器（Isolators）为例，明确要求其内部工作区必须达到 A 级洁净度，这意味着在这个微小的操作空间内，每立方米空气中的粒子数、微生物数量都要控制在极低水平，确保药品生产不受任何污染。对于手套的灭菌周期，要求每次使用前后都必须进行严格的灭菌处理，且完整性测试频次需写入验证方案，每次使用前都要进行测试，确保手套没有任何细微的破损，避免操作人员成为污染源 。
在一次性使用系统（SUS）方面，欧盟要求企业对每一批次的一次性耗材都要进行严格的质量检测，从原材料的采购源头开始把控，确保材料的纯度和稳定性。在使用前，需进行全面的性能验证，包括密封性、化学兼容性等测试，确保在整个生产过程中，SUS 能够稳定运行，不会引入任何污染。在成型 - 灌装 - 封口（FFS）技术中，对设备的自动化控制、环境监测提出了详细要求。例如，在灌装过程中，设备需实时监测灌装量的准确性，误差要控制在极小范围内；同时，对灌装环境的粒子浓度、微生物数量进行不间断监测，一旦出现异常，立即停止生产进行排查 。
（二）中国：部分领域的标准空白
相比之下，我国在一些前沿技术领域存在标准空白。在 RABS 系统方面，我国尚未对其设计、验证和操作制定详细标准。这就导致企业在引入 RABS 系统时，缺乏明确的指导，不同企业的执行标准差异较大。在一次性使用耗材的验证周期上，我国也未作出明确规定，企业往往根据自身经验进行判断，难以保证验证的有效性和一致性 。
在除菌过滤器的完整性测试上，欧盟要求除用于进行液体除菌的除菌级滤器应当在使用后进行无破坏的完整性测试外，还必须在使用前灭菌后进行完整性测试（PUPSIT），用以检查由于灭菌过程造成的损坏和完整性损失，保证过滤器在使用前保持完整的过滤性能。而我国目前仅要求 “无菌兽药的除菌过滤器使用后，应采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录”，在使用前的完整性测试上存在缺失，这可能导致在生产过程中，因过滤器在灭菌后出现损坏而未被及时发现，从而影响产品质量 。
在培养基模拟灌装中，欧盟明确 “干预操作需设计最差情况场景”，要求企业在进行培养基模拟灌装试验时，充分考虑各种可能出现的风险和异常情况，如人员误操作、设备故障等，并设计相应的应对措施。而我国标准未细化具体操作指南，导致不同企业在执行时差异较大，部分企业可能无法全面考虑到各种风险因素，从而无法有效验证生产过程的无菌性 。
七、对中国兽药行业的启示：从 “跟跑” 到 “并跑” 的三大路径
（一）顶层设计：构建 “风险导向” 的法规体系
在法规体系的完善方面，中国兽药行业应深入借鉴欧盟在质量风险管理（QRM）和污染控制策略（CCS）方面的先进理念。在修订兽药 GMP 时，增设独立的 “质量风险管理” 和 “污染控制策略” 章节，具有重要的现实意义。
以质量风险管理为例，应明确规定企业在兽药生产的全链条，从原材料采购、生产工艺控制到产品储存和运输，均需进行系统的风险评估。企业需要建立完善的风险评估流程，对每个环节可能出现的风险进行识别、分析和评价，确定风险的等级和影响程度。在此基础上，制定相应的风险控制措施，降低风险发生的可能性和影响程度。
在污染控制策略方面，企业应将厂房、设备、人员、生产工艺和环境等方面的控制措施进行关联评估，形成一个有机整体。通过建立污染控制体系，对微生物、内毒素 / 热原和微粒等污染物进行全面控制。企业要对生产环境进行严格的监测和管理，确保空气、水和表面的清洁度符合标准；对设备进行定期的清洁和消毒，防止设备表面的污染物对产品造成污染；对人员进行严格的培训和管理，确保人员的操作符合无菌要求，避免人员成为污染源。
通过这样的顶层设计，推动企业从传统的 “符合标准” 的被动管理模式，转变为 “系统控险” 的主动管理模式，提高企业的风险管理水平和产品质量保障能力。
（二）能力建设：强化 “动态管控” 的硬件与软件
在硬件设施方面，应加大对智能分选设备、实时监测系统的研发投入。例如，引入先进的 TOC 在线检测仪，能够实时监测制药用水中的总有机碳含量，一旦发现异常，立即发出警报，确保水质安全；微生物快速检测设备的应用，可以在短时间内检测出环境或产品中的微生物污染情况，大大缩短检测周期，提高生产效率。
在软件系统方面，建立洁净区环境数据与产品质量的追溯关联模型至关重要。通过该模型，可以将洁净区的温度、湿度、粒子浓度等环境数据与产品质量数据进行关联分析，一旦产品质量出现问题，能够迅速追溯到生产过程中的环境因素，及时采取纠正措施。利用大数据分析技术，对生产过程中的数据进行实时分析和趋势预测，提前发现潜在的质量风险，实现生产过程的智能化管控。
（三）国际接轨：培育 “全链条合规” 的产业生态
中国兽药行业要积极参与国际竞争，就必须培育 “全链条合规” 的产业生态。引导龙头企业参与国际标准制定，是提升中国兽药行业国际话语权的重要途径。龙头企业应加强与国际组织和其他国家的兽药企业的交流与合作，积极参与国际标准的制定和修订工作，将中国兽药行业的先进技术和管理经验融入国际标准中。
推动无菌辅料、内包装材料等上游环节的质量升级，是保障兽药产品质量的基础。企业应加强对上游供应商的管理，建立严格的供应商评估和审核制度，确保供应商提供的辅料和内包装材料符合国际标准。企业还应加强与供应商的合作，共同开展技术研发和质量改进工作，提高上游环节的质量水平。
建立从 “原料生产 — 制剂加工 — 终端流通” 的全链条合规体系，是中国兽药行业走向国际市场的关键。企业应在生产的各个环节严格遵守国际法规和标准，加强质量管理和控制，确保产品质量的稳定性和可靠性。企业还应加强对终端流通环节的管理，建立完善的产品追溯体系，确保产品在流通环节的质量安全。
结语：在差异中探寻升级机遇
欧盟 2022 版 GMP 附录的发布，是无菌药品生产领域的一次重大变革，它重新界定了生产的科学性、系统性和前瞻性。对于中国兽药行业而言，这既是挑战，也是机遇。正视与欧盟标准的差异，主动对标国际先进水平，以分级管理为突破口，推动从生产理念到技术细节的全面升级，是中国兽药行业实现跨越发展的必由之路。
通过在法规体系、能力建设和产业生态等方面的持续努力，中国兽药行业有望在全球药品质量竞争中占据主动，实现从 “国内合规” 到 “国际达标” 的华丽转变，为全球动物健康事业贡献中国智慧和力量 。
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